1958年8月,邓稼先调到新筹建的核武器研究所任理论部主任,负责领导核武器的理论设计,随后任研究所副所长、所长,核工业部第九研究设计院副院长、院长,核工业部科技委副主任,国防科工委科技委副主任。
1959年,邓稼先根据中央决策“自己动手,从头摸起,准备用8年时间搞出原子弹”,选定中子物理、流体力学和高温高压下的物理性质这三个方面作为研制中国第一颗原子弹的主攻方向。选对主攻方向,是邓稼先为中国原子弹理论设计工作做出的最重要贡献。
1963年2月,在华北某地参与并指导了核试验前的轰炸模拟试验。9月,接聂荣臻元帅命令,邓稼先、于敏率领九院理论部研究原子弹的原班人马,承担中国第一颗氢弹的理论设计任务。
邓稼先是中国核武器理论研究工作的奠基者之一。是中国核武器研制与发展的主要组织者、领导者,被称为“两弹元勋”。在原子弹、氢弹研究中,邓稼先领导开展了爆轰物理、流体力学、状态方程、中子输运等基础理论研究,完成了原子弹的理论方案,并参与指导核试验的爆轰模拟试验。