在她立为皇后的第38年,也就是汉武帝征和三年(前90年),因遭巫蛊事变,不能自明而自杀。
所谓巫蛊事变,即汉武帝末年,年老多疑,适有周围一些心怀奸恶之人,乘机制造事端,挑拨他与太子、大臣之间的关系。
当时,一些胡人的巫婆作俑,诅咒他死亡。此事被汉武帝发觉,在朝廷内外大加搜索,受牵连的人很多。专门主持处理此事的是素与太子不和的江充,他得到汉武帝的命令,便有意在卫皇后和太子刘据居住的地方掘地搜索,挖出一具桐木人,即把巫蛊之事加在了太子头上。
当时,汉武帝深居简出,居住在甘泉宫,外间人怀疑他是否还在人世。太子刘据惟恐不得自明,就请教他的师傅,他师傅让他先杀掉江充。
同时,刘据也征得母后同意,遂矫诏起兵,与江充等人在长安城中展开激战,终于杀死了江充。然而,他起兵后,因长安城中盛传太子与卫皇后起兵造反而失去人心,护北军使者任安接受了太子的符节却没有出兵,汉武帝派去了解情况的使臣不敢入京,慌报太子造反,武帝派丞相刘屈牦讨伐,太子兵败后逃到湖县后自缢而死。卫皇后因不能自明也自尽身亡。
后代史学界对戾太子刘据都持同情态度,否认他与卫皇后与巫蛊之祸有关。武帝晚年也深有悔意。
汉武帝刘彻的第二位皇后是卫子夫.卫子夫出身寒徽。卫子夫的母亲卫姐是武帝姊丈平阳侯曹寿家的一位姬妾。卫退秀美风流,曾与外人私通,生有一男三女。而后在平阳侯家,又与侯府中给事郑季欢好,生下了一个儿子,就是后来的大将军卫青。卫姐先后私通生有三子三女:长子卫长君,次子卫青,三子卫步;长女卫君孺,次女卫少儿,三女卫子夫。
卫姐的长女卫君璐嫁胡人公孙贺。次女卫少儿先与粗仲孺私通,生一儿子霍去病,后又与陈平垂相的曾孙詹事陈掌拼居。三女卫子夫美艳照人,作为一名歌女在平阳侯家中学习歌舞。武帝到姐姐平阳公主家饮酒,在更衣室中幸过卫子夫以后,卫子夫便被送人武帝的后宫。
后宫的美人实在太多了。卫子夫以为入宫以后,便会独得恩宠,谁知武帝竟忘了她,而且一忘就是一年多。卫子夫在更衣室一顾挑逗起来的芳心渐渐冷却了,绝望了。一年以后,后宫作为皇上的一项德政遣散多余的宫女,卫子夫也在遣散之列。出宫的日子终于到了,武帝作最后的鉴别。卫子夫见到了久违的武帝,想起前番的疯狂与恩爱,面对未卜的前程,禁不住悲从中来,掩面而泣,凄凄切切的,越发惹人怜爱。武帝看到了她,猛然记起来了,那不是更衣室的那位娇娇美人儿?万武帝便亲自拉过她,留了下来,渐渐宠冠后宫。
武帝的雨露和恩爱,使卫子夫不久便怀孕了。陈皇后阿娇感到了这是莫大的威胁,便想办法弄掉她。武帝选卫子夫的兄弟卫青人宫,在建章宫执事。陈皇后的母亲馆陶长公主拿卫青出气,派人捉了卫青,囚禁起来,准备杀死。幸得卫青的好友骑郎公孙敖和几名壮士营救,卫青才得以幸免一死。